En timme utan cirkulation vid normal kroppstemperatur är inte biologiskt likvärdig med en timme efter att patienten kylts ner till nära 0 °C.
Förfluten tid ensam ger därför en dålig bild av förhållandena tidigt i en kryopreservering.
Standardized Measure of Ischemic Exposure, eller S-MIX, sammanfattar ett förlopp med växlande tider, temperaturer och stödåtgärder som en uppskattad motsvarande tid vid normal kroppstemperatur.
Det underlättar jämförelser mellan fall. Det innebär däremot inte att uppskattningen blir en direkt mätning av hjärnskada.
Vad S-MIX försöker mäta
När cirkulationen upphör faller syretillförseln medan cellerna fortsätter att förbruka energi.
Jongradienter kollapsar, celler sväller, membran blir genomsläppliga och biokemiska processer börjar skada vävnaden. Dessa processer förlöper inte alla i samma takt.
Kylning bromsar många reaktioner och sänker det metabola behovet. Därför spelar temperaturförloppet roll, vid sidan av tiden sedan hjärtstilleståndet.
S-MIX uppskattar hur lång ostödd ischemi vid 37 °C den registrerade exponeringen motsvarar enligt modellen.
Resultatet anges som en tidslängd, oftast i timmar och minuter. Det är inte den faktiska förflutna tiden om inte hela intervallet ägde rum vid 37 °C utan metaboliskt stöd.
Modellens bakgrund
R. Michael Perry föreslog ett tidigare mått på ischemisk exponering 1996. Senare arbete undersökte motsvarande normoterm exponering vid nedkylning.
Perry och Aschwin de Wolf publicerade den standardiserade S-MIX-formuleringen 2020 och följde upp den med en diskussion om implementeringen 2021.
Deras artikel presenterar varianter med linjär kylning, newtonsk kylning och metaboliskt stöd.
Michael Benjamin arbetade senare tillsammans med de Wolf för att tillämpa S-MIX systematiskt på historiska fallrapporter i en metaanalys från 2021.
Benjamin skapade inte formeln. Han gjorde ett viktigt bidrag till dess praktiska tillämpning, rekonstruktion av data och jämförande fallanalys.
Upphovspersonerna beskriver måttet som en ofullkomlig indikator och pekar uttryckligen på antaganden som behöver förbättras.
Den historien spelar roll. S-MIX är en modell som utvecklats av praktiker för att förbättra fallrapporteringen, inte en kliniskt validerad skala för neurologiska utfall.
Grundberäkningen
Den publicerade modellen använder 37 °C som normoterm referens och ett Q10-värde på 2.
Enligt detta antagande halveras den uppskattade hastigheten för ischemisk skada för varje temperatursänkning på 10 °C.
En timme vid 37 °C bidrar med en S-MIX-timme. En timme vid 27 °C bidrar med 30 minuter, och en timme vid 17 °C bidrar med 15 minuter.
Vid 7 °C bidrar samma förflutna timme med 7,5 minuter. Nära 0 °C bidrar den med ungefär 4,6 minuter enligt modellen.
I kompakt form är temperaturvikten 2 upphöjt till (T minus 37) delat med 10.
S-MIX summerar denna viktning över tid och tillämpar därefter en angiven viktning för metaboliskt stöd i varje intervall.
Aritmetiken är exakt när indata och regler väl är valda. Huruvida dessa regler verkligen speglar en enskild hjärna är den osäkra delen.
Ett enkelt exempel
Tänk dig en ostödd timme vid 37 °C följd av en ostödd timme vid 27 °C.
Det första intervallet bidrar med en timme. Det andra bidrar med en halvtimme, vilket ger ett S-MIX på 1 timme 30 minuter.
Tänk dig nu två ostödda timmar vid 0 °C. Med Q10 lika med 2 bidrar de med ungefär nio minuters normoterm motsvarande exponering.
Måttet bevarar därmed ett uppenbart faktum som vanlig förfluten tid döljer: snabb nedkylning förändrar den biologiska innebörden av senare fördröjning.
Det bevisar inte att nio minuter vid 37 °C och två timmar vid 0 °C ger identiska vävnadsförändringar.
Varför Q10-antagandet bara är en approximation
Q10 är ett praktiskt sätt att beskriva hur en biologisk eller kemisk hastighet förändras över ett temperaturintervall på 10 °C.
Det finns inget enskilt Q10 som gäller för alla skadeprocesser. Energisvikt, enzymaktivitet, membranskada, ödem och autolys kan reagera olika på temperatur.
Sambandet kan också förändras över det stora spannet från kroppstemperatur till nära 0 °C.
S-MIX låser Q10 vid 2 för att få en transparent gemensam skala. Upphovsmakarna kallar det en utgångsapproximation och varnar för att dra den för långt.
Ett annat Q10-värde skulle förändra S-MIX-värdet, särskilt för långa kalla intervall.
Publicerade S-MIX-värden är därför bara jämförbara när de bygger på samma temperaturmodell och samma parametrar.
Uppmätt temperatur är bättre än antagen kylning
Den mest direkta beräkningen bygger på frekventa temperaturmätningar och summerar det viktade bidraget från varje kort intervall.
Äldre eller ofullständiga fallrapporter kan bara innehålla en starttemperatur, en sluttemperatur och en varaktighet.
En linjär modell antar att temperaturen sjönk i konstant takt. Det är enkelt, men extern kylning följer sällan det mönstret genom hela ett fall.
En newtonsk modell antar att kylningen avtar när patientens temperatur närmar sig omgivningens. Det kan vara mer realistiskt, men kräver fortfarande anpassade eller antagna parametrar.
Ingen av interpoleringarna kan återskapa svängningar, pauser eller tillfällig uppvärmning som aldrig registrerades.
Prioriteringsordningen är tydlig: kontinuerligt uppmätta data, därefter väl dokumenterade segmenterade data och sist härledda kurvor med tydligt angiven osäkerhet.
Var temperaturen mäts spelar roll
En människokropp kyls inte jämnt. Hud, matstrupe, ändtarm, nässvalg och djupa delar av hjärnan kan visa olika temperaturer vid samma tidpunkt.
Mätpunkten bör därför anges tillsammans med S-MIX-värdet.
En ytmätning kan reagera snabbt på isvatten medan djupare vävnad förblir varmare. En enskild kurva utan uppgift om mätställe kan ge intryck av att hjärnan har kylts snabbare än den faktiskt har.
Sensorfördröjning, förskjutna sensorer och saknade avläsningar medför ytterligare osäkerhet.
Flera kalibrerade sensorer förbättrar fallrapporten. Det avgör dock inte automatiskt vilken mätpunkt som bäst förutsäger olika former av nervskada.
Hur metaboliskt stöd påverkar poängen
Mekaniskt hjärt-lungstöd med ventilation kan upprätthålla ett flöde av syresatt blod efter ett hjärtstillestånd. Det återskapar inte normal hjärnperfusion.
I den publicerade implementeringen får ostödd ischemi vikten 1 och perioder med ventilerat hjärt-lungstöd vikten 0,5.
Syresatt sköljning får vikten 0 under de angivna villkoren.
Dessa vikter minskar bidraget från de intervallen innan de läggs till den totala poängen.
Den 50-procentiga reduktionen bygger inte på direkta mätningar av hjärnans syresättning hos den enskilda patienten. Implementeringsrapporten beskriver den uttryckligen som något godtycklig.
Kompressionsdjup, luftvägens kvalitet, avbrott, kärlmotstånd, blodets viskositet och perfusionstryck varierar mellan fall.
Den binära uppgiften att ”hjärt-lungstöd pågick” ger därför mindre information än mätningar av utandad koldioxid, tryck, flöde och avbrott.
Varför ett fall delas upp i segment
Förutsättningarna förändras flera gånger i det tidiga förloppet. Fördröjning utan flöde, extern kylning, hjärt-lungstöd, kirurgi, utsköljning och transport har olika förhållanden.
Att dela upp förloppet i segment gör att varje intervall kan tilldelas sin egen temperaturkurva och stödvikt.
Den totala S-MIX-poängen är summan av alla segmentens bidrag fram till den valda slutpunkten.
En bra rapport benämner varje segment, anger start- och sluttid, redovisar temperaturer och förklarar viktningen för metaboliskt stöd.
Om två analytiker drar segmentgränserna olika eller tillämpar olika vikter kan de få olika totalsummor ur samma händelseförlopp.
Genom att publicera beräkningstabellen blir en sådan oenighet möjlig att granska.
Slutpunkten är en del av definitionen
Den ursprungliga formuleringen uppskattar exponeringen före den kryogena nedkylningen, vanligen fram till omkring 0 °C.
Den gränsen är praktiskt vald och innebär inte att ischemin bokstavligen blir noll exakt vid 0 °C.
Om slutpunkten skiljer sig mellan rapporter är deras totalsummor inte direkt jämförbara.
Den uppmätta eller uppskattade tidpunkt då den temperatur som valts som slutpunkt uppnåddes måste anges.
Senare kryoprotektiv perfusion, nedkylning till torrisens temperatur och nedkylning till kryogena temperaturer innebär andra skademekanismer och andra mätningar.
S-MIX bör inte utan vidare tillämpas på dessa faser utan att en ny modell definieras.
Vad S-MIX inte fångar
Beräkningen inleds i allmänhet vid hjärtstilleståndet. Den kan missa syrebrist, feber, lågt blodtryck eller regional ischemi under tiden före stilleståndet, när kroppen befinner sig i döendefasen.
Den mäter inte tidigare hjärnskada, koagulering, ödem, kärlblockering eller hur jämn den efterföljande perfusionen är.
Den mäter inte koncentrationen av kryoprotektorer, toxicitet, isbildning, uttorkning, termisk stress eller sprickbildning.
Den mäter heller inte synapser, cellmembran eller om den identitetsbärande nervstrukturen fortfarande går att tolka.
Sådant kräver kompletterande belägg från processövervakning, datortomografi och elektronmikroskopi med samtycke.
Därför bör S-MIX ingå i en flerdimensionell kvalitetsprofil för preserveringen, inte fungera som det enda måttet i en rangordning.
En lägre poäng är bättre inom modellen
Allt annat lika innebär en lägre S-MIX en mindre uppskattad normoterm exponering före den kryogena nedkylningen.
Allt annat är sällan lika.
Ett fall med låg poäng kan fortfarande ha haft en dålig kryoprotektiv perfusion. I ett fall med lång fördröjning kan betydande finstruktur ändå bevaras trots en högre uppskattad exponering.
Poängen rangordnar en modellerad dimension. Den ger inte en sannolikhet för återupplivning eller en andel bevarade neuroner.
Ingen validerad gräns skiljer en ”lyckad” från en ”misslyckad” mänsklig kryopreservering.
Att redovisa skenbar precision, exempelvis ett resultat på minutnivå utifrån uppskattade temperaturer, kan få resultatet att framstå som säkrare än vad indata motiverar.
Varför S-MIX ändå är värdefullt
En ofullkomlig kvantitativ modell kan vara mycket bättre än adjektiv som ”snabb”, ”fördröjd” eller ”väl kyld”.
S-MIX tvingar ett team att rekonstruera förloppet, bevara temperaturdata och ange när och i vilken form stödåtgärder användes.
Den kan visa vilket intervall som dominerade ett fall och var operativa förbättringar skulle minska exponeringen mest.
Över många fall kan konsekvent beräknade värden visa trender i insatser, kylning och dokumentationskvalitet.
Måttet synliggör också osäkerhet. Saknade temperaturdata är inte bara ett besvär för beräkningen, det är i sig ett kvalitetsproblem.
Använt på det sättet är S-MIX mindre ett omdöme om en patient än ett återkopplingsverktyg för teamet.
Hur Tomorrow.bio redovisar S-MIX
Tomorrow.bio publicerar anonymiserade fallrapporter på sin dokumentsida. De två offentliga rapporterna från 2023 som granskats här anger inget S-MIX-värde.
Senare rapporter gör det. En rapport från 2024 och en rapport från 2025 innehåller båda en särskild, segmenterad S-MIX-beräkning.
Intervallen omfattar exempelvis tiden från konstaterat dödsfall till hjärt-lungstöd, från stöd till kirurgi eller perfusion och från perfusion till nästa steg i processen.
I fallrapporterna redovisas S-MIX tillsammans med temperaturkurvor, utandad koldioxid där sådana data finns, perfusionstryck, refraktionsindex, datortomografifynd och dokumenterade problem.
Rapporterna redovisar också när mätningar saknas, har rekonstruerats eller är begränsade. S-MIX presenteras därför som en del av kvalitetsbedömningen av fallet, inte som ett fristående omdöme om preserveringen.
Det ligger i linje med Tomorrow.bios bredare kvalitetsprogram: att använda granskningsbart underlag från fall för att jämföra utfall och förbättra processerna.
Hur man tolkar ett S-MIX-värde
Kontrollera först start- och slutpunkt. Granska sedan den underliggande temperaturkurvan och var mätningen gjordes.
Undersök därefter vilka intervall som fick reducerad viktning och om rapporten innehåller fysiologiska data som visar att stödet faktiskt fungerade.
Leta efter saknade data, härledda temperaturer och tillfällig uppvärmning. Kontrollera att samma beräkningsregler använts innan fall jämförs.
Läs slutligen S-MIX tillsammans med belägg för perfusionen och bildundersökningar efter proceduren.
Siffrornas skenbara exakthet bör göra det underliggande fallet mer granskningsbart, inte ersätta granskningen av det.
Den ärliga slutsatsen
S-MIX besvarar en avgränsad och användbar fråga: hur mycket temperaturviktad ischemisk exponering tillskriver en modell ett fall före den kryogena nedkylningen?
Det kan inte besvara den fråga som människor främst bryr sig om: hur mycket minne och identitetsbärande struktur som kan återfås.
Dess värde ligger i standardisering, öppenhet och återkoppling till verksamheten. Faran ligger i att behandla modellerad exponering som ett uppmätt biologiskt utfall.
Kort sagt: S-MIX uppskattar temperaturviktad ischemisk exponering utifrån det tidiga förloppet i ett fall. Det stödjer jämförelse och förbättring, men mäter inte direkt bevarat minne eller hjärnstruktur.
Utforska det här praktiska verktyget
Använd det interaktiva verktyget för att undersöka frågan i den här artikeln.
Laddar det interaktiva verktyget …
Vidare läsning
- Perrys och de Wolfs formulering av S-MIX och diskussion om implementeringen
- Benjamins och de Wolfs analys av fallmått från 2021
- Ultrastrukturella effekter av normoterm och kall cerebral ischemi
- Hur ischemi påverkar kryopreservering
- Standby, stabilisering och inledande nedkylning
- Tekniska utmaningar för högkvalitativ preservering